1948年，吴友三在加拿大学习期间就开展了远缘杂交选育抗锈品种的研究。他用小麦与鹅冠草，小麦与黑麦，小麦与山羊草进行杂交，来研究杂交后代抗锈病的遗传规律，发表了“小麦与鹅冠草杂交后代抗秆锈菌的遗传规律”的论文。同时在国外期间，他收集了小、大麦品种1000余个，其中有些作为亲本后来在国内育种工作中发挥了作用。如在黑龙江麦区推广的松花江4号优质小麦品种，其亲本就有他从国外带来的材料。　　

    吴友三回国后，在小麦抗病育种上坚持数十年。他认为在小麦的抗病选育方向上要坚持多抗性育种，但对某些耐病性程度低一些的品种，只要有实际效益，也要加以研究。几十年来取得了丰硕成果。第一批培育出免字52号；第二批又选育出免字849号；接着第三批选育出沈农6871（适于黑龙江省种植的早熟抗锈品种）、沈农1号及耐锈2号等，均已投入生产使用，并受到普遍欢迎。此外，还有免字79系统1－9、免字82－1－2系统（多抗性兼具抗虫性）等有苗头品种，后又选育出小麦85—9、85—1—2及85—14等抗锈及多抗性品种，其中早熟品种免字849及沈农6871，在黑龙江国营农场推广了一定面积。　　

    对品种资源鉴定和小麦秆锈菌菌系的研究，是抗病育种的基础工作。吴友三和他的助手从1961年起，坚持多年对我国20年间小麦秆锈菌生理小种鉴定和消长规律进行了研究。他们从国内各省收集材料（秆锈菌夏孢子样本）进行了鉴定，指出我国小麦秆锈菌生理小种有16个，其中21号和34号二个小种群是主要的流行小种群，21C3小种直到1985年仍处于逐年增加的状况。此外还找出对Sr单基因的抗性小麦品系，累计至今已鉴定出标本达到1.5万份。在小麦抗叶锈菌的研究方面，他和助手进行了小麦品种慢锈性的研究，对小麦耐锈性的特点和机制，如耐锈光合作用的机理等也做了一些探索。对于小麦抗锈的机制方面，他们正进行品种基因型的利用及小麦抗病性的物质代谢等工作。同时对于小麦白粉病，他和助手通过调查，初步摸清了是从胶东一带，借750毫巴的气流传来的。　　

    “文化大革命”中，一切研究工作停顿下来，但吴友三仍偷着到试验地耐心选育，把选好的优良品种带回家中脱粒，怕人破坏和混杂优良品种，他托专人转移到可靠的人家保存。这些保存下来的品种，成了以后育种工作中重要的亲本材料。