刘祜即位的时候，内忧外患，百事艰难。首先是河内急报，西域各国因不满西域都护任尚的苛政，纷纷叛离东汉。接着就是羌族起义，这场战争长达11年之久，耗费巨大，使东汉政府元气大伤。公元109年，张伯路在海上起兵，至公元111年才被杀。公元123年，北匈奴和车师联合，进攻河内四郡。大臣们大都主张退回玉门关，放弃西域，只有从边疆回京汇报情况的敦煌太守张珰和廷尉陈忠认为西域和中原关系已久，丢弃西域会失去人心，直接威胁到河内，不如在敦煌设置西域校尉，并增加河内兵力来抵御匈奴的侵扰。刘祜采纳了张珰和陈忠的意见，派班超的儿子班勇为西域长史，率领500士兵驻扎在柳中，班勇依靠河内和西域属国的军事支持，击退匈奴，降服车师，使中原和西域的交通重新畅通。

    边疆多事的同时，国内也是灾害连年，人心浮动。公元106年夏天，在刘祜登上皇位前后，37个郡国雨多成灾，第二年，18个郡国发生地震，41个郡国发生水灾，28个郡国遭受风暴和冰雹的袭击。公元108年，12个郡国发生地震，京师及40个郡国发生水灾，风暴、冰雹。第二年，9个郡国地震，京师及41个郡国因雨成灾，京师和并州、凉州发生饥荒，出现人吃人的现象。之后，至公元125年刘祜去世，几乎每年都发生地震、水灾等，造成人民困苦不安，处于水深火热之中。

    不仅民间多灾，朝中也是势力分明，各派涌动，矛盾重重。刘祜当上皇帝后，一直是邓太后和她的哥哥邓骘把持朝中政务。邓太后依靠的宦官是剿乡侯郑众和尚方令蔡伦。公元107年，司空周章见朝中政权被外戚和宦官所掌握，于是联系了一些同样不满的官僚士大夫，准备发动政变，杀死邓骘等人，废黜太后和刘祜，立和帝的长子平原王刘胜为帝。不料事情泄露，邓太后先发制人，镇压了叛乱，周章自杀。公元120年，刘祜已经26岁，郎中杜根上奏说皇帝已经成年，应该独立处理政务。邓太后大怒，让人将他套入布袋，用棍棒击杀，然后抛尸野外。太后的弟弟邓康也劝她退居深宫，不问政事，邓太后不听。邓康见她不纳谏，称病不上朝。邓太后一怒之下，罢免了他的官职，又开除了他的族籍。

    不过，在东汉几个得势的外戚集团中，邓氏的表现是比较好的。邓太后以立刘祜为帝的定策功劳，奖励有关官员，邓氏兄弟都推辞不受，见到使者就躲起来，最后只好作罢。平时，邓氏兄弟也比较小心谨慎，奉公守法。但是，这不能消除皇权与外戚势力的尖锐矛盾。

    公元121年，邓太后去世，刘祜开始亲政。这时，在他的周围已经形成了以乳母王圣、中黄门李闰、江京为首的宦官集团。刘祜对一直受制于邓太后不满，邓太后的死对他来说无疑是一次解放。他先开始追究祖母章帝宋贵人被诬陷的事情，太乐长仆蔡伦自杀。然后，几个以前受过太后惩罚的宫人诬告说邓悝、邓弘、邓闾阴谋废掉皇帝，另立平原王刘胜。刘祜立刻下令将邓悝等以谋反罪处死，邓骘以不知情免官归家，被郡县官吏逼死。因邓骘无罪遇害，大臣们不服气，大司马朱宠等为他明冤。为平息这次事件，刘祜假惺惺地谴责州郡官员，并命令妥善安葬邓骘。

    在这次外戚与宦官的斗争中，宦官集团得胜了，他们再一次得势。刘祜封江京为都乡侯，李闰为雍乡侯，乳母王圣和她的女儿伯荣更加受到宠爱，生活奢侈，贪污受贿，随便出入宫廷，干预朝政，无恶不作。王圣在公元123年被封为野王君，伯荣为圣女。一次，伯荣出行到甘陵，沿途前呼后拥，郡县官员夹道欢迎，郡守、王侯和两千石的官员迎着她的车子叩首行礼。

    官僚集团与宦官的矛盾日益尖锐。以司徒杨震为首的朝臣多次上疏要求刘祜约束、惩戒飞扬跋扈的王圣母女和宦官，但刘祜总是置之不理。而宦官们乘机诬告，使刘祜将杨震免官，最终整死了他。

    在内忧外患之际，皇宫中也为帝位继承权开始了殊死地斗争。刘祜所立皇后阎氏多年未育，因此在公元120年，刘祜立了后宫宫人李氏生的儿子刘保为皇太子，之前李氏已经被阎皇后鸩杀。阎皇后怕刘保继位后追究杀母之仇，于是处心积虑地想废掉他的太子位。于是，她联合王圣、江京、攀丰，将太子乳母王男、厨监邴吉诬陷为死罪，然后又向刘祜进谗言说刘保行为过恶，不宜居太子之位。刘祜宠爱阎皇后，也相信乳母和亲信，就有了废立之心。在与大臣讨论时，大将军耿宝秉承皇后意思，力主废黜。太常恒焉、廷尉张皓则反对。他们认为太子年幼，如果选择品行高尚的师傅，就会行为有方。但是刘祜不听，废黜了刘保，封他为济阴王。

    公元125年，刘祜在南巡途中病逝，在位19年，终年32岁，葬于恭陵，谥“孝安皇帝”，庙号“恭宗”。